氨基糖苷类抗生素(卷名：现代医学)
aminoglycoside antibiotic
临床治疗细菌感染的一类重要抗生素。分子中都有2～3个氨基糖分子与非糖部分的苷元结合而成的苷（见图），故又称氨基糖甙类抗生素。包括链霉素、双氢链霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、春雷霉素和小诺霉素等。这类抗生素都是碱性化合物，常用其硫酸盐。根据其微生物来源可分为链霉菌属产生的、小单孢菌属产生的以及人工半合成的3类（表1）；另外，也可按其结构分为3类（表2）。氨基糖苷类化合物已有数十种，用于临床的近20种，但常用的约10种。这类抗生素的共同特点是：①抗菌谱较广，对革兰氏阳性及阴性细菌都有作用，但对革兰氏阴性杆菌作用更突出。低浓度时为抑菌，高浓度时为杀菌。有些还有抗结核杆菌和抗阿米巴作用。这类抗生素的抗菌机理主要是抑制细菌蛋白质的生物合成。②口服难吸收，故仅用于肠道消毒。对于全身性感染必须注射给药。体内破坏很少，大部分以原形从尿排出，故可用于治疗泌尿道感染。③主要毒性是对第Ⅷ对颅神经有损害，表现眩晕、平衡失调、耳鸣、耳聋等，对肾脏也有损害。④本类各抗生素间有一定的交叉耐药性。这类药物的抗菌作用有所下降，细菌的耐药性已引起人们的注意，对肾脏、耳的毒性作用也正在影响其临床应用。
抗菌作用 本类抗生素对临床常见致病菌包括革兰氏阳性(G+)耐药金黄色葡萄球菌(简称金葡菌)、肠球菌、革兰氏阴性(G-)杆菌（对绿脓杆菌耐药阴性杆菌等都有程度不同的抗菌作用）。①链霉素。1944年发现。此药在历史上曾发挥过强大作用。但由于细菌耐药性的增加，现已失去了广谱抗生素应有的地位，但在抗结核菌感染中，仍可作为首选药物。②庆大霉素。对G+金葡菌包括对其他抗生素耐药的金葡菌呈高度的杀菌作用；对G+杆菌炭疽杆菌、白喉杆菌亦很有效。对G-杆菌如大肠杆菌、变形杆菌、克雷伯氏菌属、痢疾杆菌等都有良好的抗菌作用。对绿脓杆菌的强大杀菌作用是其重要特点。其他细菌多半对庆大霉素不敏感或耐药。小诺霉素为其衍生物，毒性较小，疗效较好。③妥布霉素、西梭霉素、乙基西梭霉素。在抗菌作用及其药理作用方面有许多与庆大霉素相似之处。但对绿脓杆菌的作用有所不同，对庆大霉素耐药菌的作用也不尽相同。妥布霉素有肯定的抗菌作用，有的学者认为它对部分绿脓杆菌的抗菌作用优于庆大霉素，少数对庆大霉素耐药的绿脓杆菌对妥布霉素仍敏感。西梭霉素的抗菌作用与庆大霉素基本相似，但其衍生物乙基西梭霉素对部分庆大霉素耐药菌仍有作用，少数对丁胺卡那霉素耐药的细菌仍可能被乙基西梭霉素杀死，它是一个有价值的品种。④卡那霉素、丁胺卡那霉素、双脱氧卡那霉素、里杜霉素、核糖霉素、福提霉素。这些抗生素具有相似的药理特性。卡那霉素由于耐药菌多，毒副作用大，临床已少用。丁胺卡那霉素、双脱氧卡那霉素是卡那霉素结构改造的产物，它们保留、加强了广谱抗菌作用，并具有抗绿脓杆菌的作用，耐药菌大大减少，特别是丁胺卡那霉素对耐药菌很有效。
作用机理 本类抗生素杀菌作用的机理是抑制细菌蛋白质的合成，即抑制细菌的生命过程。
本类抗生素进入细菌细胞质内特异性地与细菌胞体内的核蛋白体结合，并产生以下效应：①使核蛋白体无法形成始动复合物──核蛋白体无法开始合成肽链。②使携带到核蛋白体上的氨基酸不能进入正常位置，形成错误的蛋白质，不能为生命活动所利用。③形成的长肽链不能从核蛋白体上解离下来，无法使肽链进行进一步的空间构型形成具有生理活动的蛋白质。
本类抗生素发生作用的首要条件是要进入细胞质内，这一过程需氧耗能，因此无法进入厌氧菌体内，对厌氧菌无效。
细菌对氨基糖苷类药物的耐药性 研究证明，细菌耐药的方式主要有3种：①细胞膜通透性改变，药物无法通过细胞膜。这种耐药菌通常为天然耐药菌，它们在耐药菌中的比例极少。②核蛋白体变异，药物无法作用于核蛋白体。现已在实验室获得。③细菌产生灭活酶，使药物在到达靶位之前即失去活性。已从耐药菌中分离出至少12种灭活酶，它们广泛存在于细胞膜的表面。在这10余种灭活酶中，有少数酶只作用于1种抗生素，多数灭活酶可对多种氨基糖苷类抗生素发生灭活作用。有的酶可同时对 6种药物发生作用。庆大霉素、卡那霉素可受5～8种灭活酶的影响，而丁胺卡那霉素只受1种酶的作用。这就是卡那霉素临床疗效不高、庆大霉素治病效果下降的原因。
灭活酶是由存在于胞液中的、具有遗传信息的质粒──R因子指导产生。一株细菌通常有几种R因子，可同时产生几种灭活酶，这就造成了临床耐药菌株多种多样的耐药性。耐药菌可将R 因子转移给敏感菌株，这更助长了耐药性的蔓延。显然R 因子是造成临床耐药菌日趋严重的一个重要原因。
细菌对链霉素最容易产生耐药性，约有50～70％的阴性杆菌对链霉素耐药。卡那霉素耐药菌的比例也高达50～70％（如大肠杆菌、克雷伯氏菌、变形杆菌等的耐药菌相当普遍），庆大霉素的耐药菌虽然增加不是那么迅速，但随其用药的日益广泛，近年耐药菌的比例亦有所增加。中国庆大霉素应用较广，耐药菌的比例大约在30％左右，远远高于其他国家。丁胺卡那霉素的耐药菌比例极低。
药物代谢动力学 这类抗生素肌肉注射吸收良好，也可以静脉点滴，口服吸收不好。药物进入血液后可迅速分布到血管丰富的器官组织中，不易进入脑脊液中，但可以通过胎盘进入胎儿体内，故孕妇用药应慎重。血中的药物绝大部分为游离型存在，约有10％为蛋白结合型，与蛋白结合的无抗菌作用。药物人体内生物半衰期（血浓度下降一半所需时间）约为2小时左右，也是临床用药的一个重要依据。氨基糖苷类药物在体内基本无转化过程。几乎全部以原型药物从肾脏排出体外。24小时期间可排出给药量的90％左右。有极小部分的药通过胆汁排到肠腔随粪便排出体外。肾功能不良或用药中肾功能损害可使药物的排出速度大大下降，药物的半衰期可呈数倍、数十倍增加。
毒副反应 最重要的是对肾脏和第Ⅷ对颅神经的损害。连续用药可使药物在肾脏组织蓄积，破坏肾组织的结构，引起肾功能障碍，尿中出现不应有的蛋白质、管型、红细胞等，严重的可造成体内代谢产物尿素排泌障碍，引起机体内环境的紊乱甚至引起生命危险。肾毒性的程度与药物的蓄积量大小有关，与用药量及用药时间的长短呈正比。正常的使用剂量与疗程，肾毒性的发生率为2～10％，肾损害的轻重表现不一，大多发生在用药3～6日后。停用药物 1周后可自然恢复。一般认为卡那霉素的肾毒性最大，其次为西梭霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素，链霉素的肾毒性最小。若用药剂量与疗程不当，肾损害的比例和严重程度大大升高。
第Ⅷ对颅神经的损害表现为：①对耳蜗听神经的损害。主要是不同程度的听觉失灵，特别是高频音调的听力障碍。可出现耳鸣、耳聋。用药中或用药后出现持续的耳鸣是耳聋的先兆。②对前庭神经的损害引起步态不稳、共济失调，随时都有向前跌倒的感觉，可伴有眼球震颤、恶心、呕吐、眩晕等症状。对第Ⅷ对颅神经的损害有时可为单一的听力损害或前庭功能损害，有时二者同时发生。耳毒性的发生率报道不一，在2～24％之间，随人们对耳毒性的认识，发生率有所下降。常规剂量用药2周以内，庆大霉素、卡那霉素的耳毒性的发生率约在2％左右，用药不标准（超剂量与疗程）可达5～30％。通常认为卡那霉素对听力的影响最严重，其次为丁胺卡那霉素、西梭霉素、庆大霉素、妥布霉素。对前庭功能的损害也是以卡那霉素最大，其次是链霉素、西梭霉素、庆大霉素、妥布霉素。耳毒性的发生机理目前尚不完全明了，多数学者认为与药物渗入内耳后缺少足够的回渗到血液中的时间有关。药物在内耳淋巴液的蓄积损害内耳毛细胞（神经细胞）的正常代谢。不合理的用药、肾功能不好或首先出现的肾功能损害都可导致耳毒性的产生和加剧。值得注意的是耳毒性损害一般是不可逆的，停药后症状仍可继续加重，目前尚无特效疗法。肾功能不好的病人需长期用药时，应进行治疗药物浓度监测。对治疗中病人出现的耳和肾的任何毒性症状都应引起足够的重视。
链霉素注射后可能出现类似青霉素过敏反应的类似即刻反应，来势凶猛，死亡率高，应引起高度重视。
氨基糖苷类抗生素的有效性和严重的毒副反应构成了治疗中的一对矛盾，在当今大量新的抗菌作用强、毒性小的β－内酰胺类抗生素涌现的情况下，对这一矛盾没有一个很好的解决办法，它的临床地位将有被取代的危险。链霉素、卡那霉素由于其细菌耐药性和不可逆的耳毒性，已基本上被取代或限制其适应症。有迹象表明，在使用初期非常有效的庆大霉素由于毒性和耐药菌发展的原因有可能被毒性小的妥布霉素替代。丁胺卡那霉素为毒性最小最有效的品种，是对付耐药菌或一些不明的杆菌感染的有效药物。
本类抗生素在实际中面临两个问题：①合理使用现有药物，充分发挥药效，最大限度地降低毒副作用，注意病人机体的状态特别是肾功能状况，用药时要全面考虑机体、致病菌、药物三者之间的关系。合理用药、取得更大的临床效益在某种意义上来说比开发新药更现实、更有意义。②开发新药，使其保留原有的抗菌特点、减少毒性作用。用抗菌作用强、毒性小的新药代替老药。研究药物的结构与药效及毒性的关系，研究药物被灭活的部位，根据这些基本原理合成一些新的化合物。