胶原(卷名：现代医学)
collagen
一类不溶性纤维状蛋白质，是结缔组织的主要成分。动物体内含量最丰富的蛋白质，约占人体蛋白质总量的1/3 。遍布于体内各种器官和组织，如皮肤中胶原含量达71.9％。同一组织常含有几种不同类型的胶原，不过以某一种胶原为主。已发现的胶原肽链(α 链)有20余种，3 条α链按特定的组合形成 3股螺旋结构（图1）。各α链具有不同的化学组成及不同的免疫学特性。胶原可由成纤维细胞、软骨细胞、内皮细胞及某些上皮细胞合成并分泌到细胞外，成为细胞外基质的主要成分。胶原的氨基酸组成独特，肽链上有共价连接的单糖或二糖，因此胶原属于糖蛋白，不过成熟胶原的糖链一般很短小。胶原的合成及分解代谢亦与一般蛋白质不尽相同。胶原的生理功能多样而且重要：除在组织中起支持、保护及连接作用外，还对细胞的形状、迁移、生长及分化有一定控制作用，胶原代谢障碍常可引起遗传性或获得性结缔组织病。
胶原的特性 胶原属于不溶性纤维状蛋白质（硬蛋白类），在稀酸溶液中略加热则三股螺旋结构拆散，胶原亦溶解。冷却后仍可再形成纤维，但若煮沸则发生不可逆变性，成为明胶。胶原在热酸溶液中经超离心可得3 个分部：α、β及γ。 α部分是胶原的基本亚单位，由1000个左右氨基酸残基构成。β部分是α 链以共价键交联的二聚体。γ部分是共价交联的三聚体。由于胶原的氨基酸组成中不含色氨酸，含酪氨酸及蛋氨酸亦很少，其营养价值低。
胶原的类型及组织分布 已确定的胶原类型有12种。有些形成纤维束，有的形成纤维网，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅺ及Ⅻ胶原可形成超微结构上有横纹的纤维束，Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ及Ⅹ型胶原常形成超微结构上无横纹的纤维网。有横纹的胶原纤维的直径及方向因组织而异。这种胶原纤维束均由两种以上类型的胶原构成。例如皮肤的胶原纤维由Ⅰ型及Ⅲ型构成。成熟的真皮胶原中Ⅰ型占85％，胎儿则因胎龄的不同Ⅲ型胶原含量占10～50％，越年幼的皮肤组织所含Ⅲ型胶原的比率越高。以Ⅰ型胶原为主的粗大胶原纤维还存在于肌腱、韧带及骨中。以Ⅲ型胶原为主的纤维较细，存在于伸展性大的组织，如疏松结缔组织、血管壁及胎盘。Ⅱ型胶原形成细纤维，存在于透明软骨、髓核及玻璃体中。软骨Ⅱ型胶原纤维的表面存在着Ⅸ型胶原。其分子的长轴与纤维的长轴平行。Ⅸ型胶原的α2链具有共价结合的氨基聚糖(硫酸软骨素)链，其糖链环绕着Ⅱ型胶原纤维，可能具有限制纤维直径增加的作用。Ⅸ型胶原仅存在于软骨，可作为软骨形成的标志物。Ⅹ型胶原存在于增生性软骨，直接参与软骨内骨化，在骨折修复中起重要作用。不钙化的软骨不含Ⅹ型胶原，不经软骨介导钙化的膜状骨亦不含Ⅹ型胶原。Ⅸ型胶原存在于非软骨组织(腱及颅盖)，其氨基酸序列与Ⅸ型胶原具有同源性。Ⅳ型胶原不成束而成网，为基膜所特有。基膜紧靠上皮细胞及内皮细胞的基底部，将这些细胞与结缔组织隔离。Ⅳ型胶原网是基膜的支架结构，基膜中的数十种糖蛋白及蛋白聚糖可直接或间接与Ⅳ型胶原结合。Ⅶ型胶原构成表皮、舌、角膜、巩膜、羊膜以及口腔、阴道粘膜的基膜下锚定原纤维，使基膜与其膜下结缔组织牢固相连。缺乏Ⅶ型胶原及锚定原纤维者，由于表皮与真皮沿基膜分离，造成皮下及粘膜广泛起泡，导致表皮松解。Ⅵ型胶原构成独立的网状系统，存在于软骨及非软骨组织中，但不存在于基膜。围绕在脉管内皮的基膜外、平滑肌、神经及脂肪细胞的周围。并为人角膜基质的主要成分（约占角膜干重的25％）。
胶原的分子结构 胶原纤维束由较细的原纤维或更细的微原纤维构成。原纤维或微原纤维由原胶原分子平行排列并有序参差构成（图 2）。横纹即由于原胶原分子的阶梯式排列所致。原胶原系三条肽链构成的右手超螺旋结构。胶原肽链的氨基酸组成及排列独特。含甘氨酸(Gly)约1/3，脯氨酸(Pro)及羟脯氨酸 (Hypro)各约1/10，羟赖氨酸(Hylys)约1％。羟脯氨酸在动物组织中仅见于胶原，因此其含量可代表组织中的胶原含量；尿中的羟脯氨酸含量可反映胶原在体内的分解代谢速度。不同类型胶原的羟脯氨酸含量常不相同。此外，Ⅰ、Ⅱ型胶原的原胶原分子不含半胱氨酸，因而没有二硫交联键，而其他类型胶原有之。典型原胶原分子的一级结构具有Gly-X-Y重复序列，X多为Pro，Y常为Hypro或Hylys，Hylys残基可发生糖基化，其糖单位可只有一个半乳糖基(Gal)或再加一个葡萄糖基(Glc)。Ⅰ型胶原含糖最少，Ⅳ型及Ⅴ型胶原含糖较多。具有Gly-X-Y 重复序列的肽段卷曲为左螺旋。它不同于一般蛋白质的右手α螺旋，每圈只含三个氨基酸残基，并较为伸展。三条这样的肽链紧紧相互盘绕为3股螺旋，是为胶原的典型结构。不同类型的胶原在三股螺旋结构中常插有长短及数量不等的非螺旋结构。这些部位通常对蛋白水解酶较敏感。
前胶原是原胶原的前体和分泌形式。细胞合成的前胶原除 3股螺旋结构外在N末端及C末端分别存在球形结构域。前胶原由 3条前α 链构成。每条前 α链分别在两端存在N端前肽及C端前肽。前肽区没有Gly-X-Y序列，却含较多酸性氨基酸及芳香族氨基酸，并含有半胱氨酸，故可形成链内或链间二硫交联键。 3 条前α链的前肽共同构成前胶原分子的 3股螺旋结构两端的球形结构域。前胶原的溶解度大于原胶原。可不经蛋白酶处理而用酸性提取液直接抽提。
胶原的生成及降解 胶原的基因是迄今所知结构最复杂的。分别由50个左右外显子和内含子组成。胶原基因转录后需进行大量而精确的剪接才能生成前α 链的mRNA。从mRNA转译出的肽链还必须经过复杂的修饰才能变成功能完善的胶原分子。
在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型原胶原分子间没有 -S-S-交联键而其他类型胶原常含有 -S-S-交联键。原胶原交联后成为不溶性胶原，并具有很强的抗张力性。胚胎及新生儿的胶原因缺乏分子间的交联而易从组织中抽提；随年龄增长交联不断增加，胶原纤维亦越益紧密。这与皮肤、血管及其他组织逐渐变得僵硬老化有关。山黧豆原类化合物可抑制赖氨酸氧化酶，从而阻止Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原的交联。发生山黧豆中毒或缺铜时，出现骨脱盐、脊柱变形、关节错位及主动脉瘤等异常。这与胶原的交联障碍有关。
胶原的转换率一般较慢。其半衰期数周至数月不等。
天然胶原的典型三股螺旋结构对一般蛋白水解酶有很强的抵抗性。因此以连续的三股螺旋结构为主体的胶原(如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原)，其降解必须首先在胶原酶作用下，于距N末端3/4处的Gly-Ile或Gly-Leu间将肽链水解，生成两个片段。然后才能进一步被其他蛋白酶水解为更小的片段及氨基酸。胶原酶普遍存在于脊椎动物的细胞内及分泌物中。组织来源不同的胶原酶对不同类型胶原的水解能力强弱不等。例如，人多形核粒细胞的胶原酶对Ⅰ型胶原的水解效力是对Ⅲ型胶原的15倍。人皮肤胶原酶只作用于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原，不作用于Ⅳ、Ⅴ型胶原。可转移的癌细胞产生的胶原酶特异地作用于Ⅳ型胶原，从而破坏基膜，为其侵袭、转移除去障碍。各种动物组织产生并释放的胶原酶通常以无活性形式存在。经蛋白酶（如纤溶酶及激肽释放酶）作用可变为有活性的胶原酶。在创伤组织及分娩后的子宫中胶原酶活性显著增高。组织中亦存在胶原酶抑制剂。由前胶原水解下来的前肽可能对胶原酶有抑制作用。还有一些激素可影响胶原降解的速度。如肾上腺糖皮质激素可诱导胶原酶的合成；雌二醇和孕酮可抑制子宫胶原的降解；甲状腺素可增高骨骺端胶原酶的活性。总之，胶原酶的活化与抑制对调节胶原的转换率具有重要作用。细菌的胶原酶与动物胶原酶不同，可从两端于多点降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原，产生较小的碎片；亦可作用于明胶；但不作用于Ⅳ型胶原。至于胶原分子的非螺旋或弱螺旋区则对蛋白酶抵抗弱，故可被一般蛋白酶水解，如Ⅳ型胶原可被胃蛋白酶直接降解为数个片段。
胶原的生物学作用 在细胞外基质中胶原含量最高，刚性及抗张力强度最大，是细胞外基质的骨架结构。细胞外基质中的其他成分可分别与胶原相结合，构成结构和功能的统一体。各型胶原与基质各种成分的结合有一定的选择性(表 1)。
细胞与胶原的结合，有的直接通过细胞表面的胶原受体，有的则通过非胶原糖蛋白介导。胶原与非胶原糖蛋白的受体都是质膜中的整合糖蛋白。大量体外实验证明，胶原可影响与其作用的细胞的形状、增殖、迁移以及分化。例如，成纤维细胞置于Ⅰ型胶原凝胶上即迅速钻入胶中并呈现长形的外观。这比在玻璃或塑料基质上更接近其在体内的形状。上皮细胞在Ⅳ型胶原的表面可保持形态及功能的极性。脉管内皮细胞在Ⅰ或Ⅲ型胶原上培养时细胞增殖长成铺满基质的单层，而在Ⅳ型胶原上培养时细胞停止分裂，形成类似毛细管样结构。角膜上皮细胞在塑料基质上呈扁平形，单层生长，需要成纤维细胞生长因子(FGF)刺激其增殖，对表皮生长因子(EGF)不敏感；而在胶原基质上时呈多层重叠，基底细胞变为方形，并恢复对EGF的敏感性，丧失对FGF的敏感性。可见，角膜上皮细胞在胶原基质上呈现其天然状态下的表型。在胚胎发育、形态发生过程中以及分化与去分化的转变过程中，胶原的质和量常发生变动。例如，胚胎组织中Ⅲ型胶原丰富，在牙、眼及皮肤发育过程中Ⅲ型胶原逐渐被Ⅰ型胶原取代。至分化完全时以Ⅰ型胶原为主。在创伤愈合及炎症反应的初期，皮肤胶原的表达向胚胎方向转变。两栖类的肢体再生首先在残端出现胶原酶，清除基质中原有的胶原。随后从残留的骨、软骨及肌肉组织释放出具有间质细胞特征的未分化细胞，它们迅速增殖形成肢芽，然后再分化形成新的肢体。细胞在增殖期产生并分泌透明质酸，促进细胞迁移及增殖而开始分化。去分化的软骨细胞不表达Ⅱ型胶原，而产生Ⅰ型胶原，直至再分化时才恢复合成Ⅱ型胶原。Ⅱ型胶原是软骨细胞的分化产物又作用于软骨细胞稳定其分化表型。
胶原与疾病 胶原在量或质上的异常而导致的疾病颇为多见。1942年提出胶原病一词，但后来发现这些疾病中病变不限于胶原纤维，今天称之为结缔组织病。这些疾病可累及多种器官。
引起胶原异常的机制大致有四个方面：①胶原在体内合成及降解的平衡发生紊乱。②胶原分子结构的异常。③组织中各种类型胶原的特定比例失常。④胶原分子在组织中组装成胶原纤维的过程障碍或胶原与基质中其他大分子间的交联发生异常。
人体若丧失对自身胶原组织结构的免疫耐受即可发生自家免疫性胶原损伤。例如类风湿性关节炎及慢性肾炎等。免疫性胶原病还可因免疫复合物在胶原组织中沉积所致。大于 19S的免疫复合物常可沉积在含胶原的组织中引起一系列改变，如补体活化、固定到特殊组织，与特异细胞反应，释放致病性介质及引起炎症反应等。