抗生素(卷名：现代医学)
antibiotics
生物（主要是真菌、放线菌或细菌等微生物）在其代谢过程中所产生的具有杀灭或抑制他种生物（主要是微生物）作用的化学物质。抗生素除从微生物培养液提取外，有些已能人工合成或半合成。英语antibiotics一词介绍在中国时原译成“抗生素”，后因临床上主要利用其抗菌作用，有人改译为抗菌素。后来抗生素的作用已超出“抗菌”的范围，例如许多抗肿瘤抗生素并无抗菌作用，所以又恢复抗生素的译名。
简史 1929年A.弗莱明报告，用葡萄球菌进行研究时发现，葡萄球菌培养皿被青霉菌的孢子污染，在霉菌菌落周围一圈无葡萄球菌生长。他将这种霉菌产生的能抑制细菌生长的物质命名为青霉素。1940年H.W.弗洛里和E.B.钱恩等继续弗莱明的工作，制成了可供临床应用的青霉素。此后，抗生素的研究和生产迅速发展。链霉素(1944)、氯霉素(1947)、金霉素(1948)、土霉素(1950)、红霉素(1952)、卡那霉素(1957)、庆大霉素(1964)等常用的重要抗生素相继问世，在抗菌治疗中发挥了极大作用。1959年巴彻勒等和1961年E.A.亚伯拉罕等分别分析出青霉素和头孢菌素的母核(化学结构的主要部分)，为半合成青霉素和头孢菌素打下基础，随后出现一系列半合成的新青霉素和头孢菌素，在耐酸、耐酶和抗菌谱等方面有很多优点。四环素、氯霉素、利福平、卡那霉素和大环内酯类等抗生素亦通过结构改造，制成一些具有较强作用或特异性能的半合成新品种。
分类 自1940年青霉素开始应用于医疗以来，发现和发明的抗生素已有几千种，但常用于临床的不超过百种，分为以下几类：青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、氯霉素类抗生素、大环内酯类抗生素、其他抗菌抗生素（主要作用革兰氏阳性菌的抗生素有林可霉素、新生霉素、万古霉素、杆菌肽等。主要作用于革兰氏阴性菌的抗生素有多粘菌素B、多粘菌素E、磷霉素、利福平等）、抗真菌抗生素（见抗真菌药）、抗肿瘤抗生素(见抗肿瘤药)、具有免疫抑制作用的抗生素（环孢霉素）等。
作用 抗生素具有不同程度的抗菌作用，如青霉素类、头孢菌素类、链霉素、卡那霉素、庆大霉素、多粘菌素类等有杀菌作用，而四环素族、氯霉素、红霉素等则仅有抑菌作用。抗菌作用的强弱因微生物种属的不同而异，如青霉素类对革兰氏阳性菌球、厌气性梭菌、螺旋体等有较强的抗菌作用，对其他微生物则作用较弱或完全无作用，链霉素、卡那霉素、新霉素对革兰氏阴性杆菌和结核杆菌有较强的抑制作用。每一种抗生素都有一定的抗菌范围，称为抗菌谱。只作用于革兰氏阳性或阴性细菌的抗生素称为窄谱抗生素，如青霉素G和链霉素；对革兰氏阳性和阴性都有作用的抗生素称广谱抗生素。有的广谱抗生素对衣原体、肺炎菌质体、立克次氏体及某些原虫也有抑制作用。半合成青霉素和头孢菌素也有广谱的抗菌作用。抗生素在某些急性传染病过程中或患病初期治疗效果较高，而对于慢性传染病或病程后期疗效降低。
作用机理 主要有四方面：①抑制细菌细胞壁的形成，使细菌因丧失细胞壁保护而死亡。这类抗生素有青霉素、头孢菌素、万古霉素、杆菌肽和环丝氨酸等。②影响胞浆膜通透性，使细菌屏障和运输物质功能受到障碍。这类抗生素有多粘菌素 B、制霉菌素、曲古霉素和二性霉素等。③影响蛋白质合成，使细菌生长受到抑制。这类抗生素有氨基糖苷类、四环素、氯霉素和红霉素等。④影响核酸代谢，使细菌生长分裂受到抑制。这类抗生素有灰黄霉素和利福平等。
不良反应 抗生素在治疗细菌感染上虽疗效较好，但也存在毒性反应、过敏反应、二重感染和细菌耐药性等问题，切不可滥用，否则不仅造成浪费，而且影响病人健康，甚至危及生命（见药物不良反应）。
临床应用的基本原则 主要有以下几方面：
严格掌握适应症 每种抗生素各有其主要适应症。临床诊断、细菌学诊断和体外药敏试验可作为选药的重要参考（见表）。
此外，还应根据病人全身情况、肝肾功能、感染部位、药物的体内过程、不良反应以及药物供应和药价等全面考虑。
防止滥用 尤应注意以下四点：①抗生素对各种病毒感染无效，不宜应用。上呼吸道感染多是病毒性的，除有继发感染者外，一般不用抗生素。②对发热原因不明的病人，除病情严重同时怀疑为细菌感染存在外，不可轻易应用抗生素。否则可使临床症状不典型和病原菌不易被检出，以致延误正确诊断和治疗。③皮肤、粘膜等局部感染，除主要供局部应用的抗生素如新霉素、杆菌肽等以外，应尽量避免局部应用抗生素，特别是青霉素，因容易引起过敏反应及细菌耐药性。④正确掌握联合用药的指征和方法。联合用药可发挥药物的协同作用以提高疗效；延迟或减少耐药菌出现；对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围；联合用药可减少个别药量，从而减少毒副反应。
联合用药的指征是：单一抗生素不能控制的严重感染如细菌性心内膜炎和败血症等；单一抗生素不能控制的混合感染如腹腔脏器穿孔所致的腹膜炎和创伤感染等；较长期用药，细菌可能产生耐药性者如结核、尿路感染等；病原菌未明的严重感染先行联合用药治疗，以扩大抗菌范围，在细菌诊断明确后，再调整用药。
两种抗菌药联合用药所产生的结果，是根据药物的作用性质决定的。抗菌药的作用性质分成四类:第1类为繁殖期杀菌药如青霉素和头孢菌素;第2类为静止杀菌药如氨基糖苷类、多粘菌素;第3类为速效抑菌药如四环素、氯霉素和大环内酯类抗生素;第4类为慢效抑菌药如磺胺类。当第1和第2类、第2和第3类或第3和第4类联合应用时，一般都产生相加或增强作用。而当第1和第3类联合应用时，则会出现拮抗作用，应尽量避免。这是因为第3类药物使细菌蛋白质合成迅速被抑制，细菌处于静止状态，致使繁殖期杀菌药的干扰细胞壁合成作用不能充分发挥，使抗菌效能降低。
考虑病人的机体状况选药 常见以下几种情况：
① 肝、肾功能障碍。肾功能减退时，使用主要经肾脏排泄且对肾脏有毒的药物宜减量或延长时间，以防药物中毒。二性霉素 B、头孢噻啶和氨基糖苷类等可使肾功能损害加剧，应避免使用。如必需使用时，应视肾功能损害程度调整剂量。对肝脏病患者或肝功能不良者，不宜应用在肝中浓度高或主要在肝脏内代谢、经肝脏系统排泄或对肝脏有损害的抗生素。如肝损害时氯霉素的血药浓度显著升高，半衰期延长，从而增加药物对造血系统的毒性。慢性肝炎、肝硬变患者，林可霉素的半衰期延长，也应禁用或慎用。红霉素、利福平、新霉素、四环素类等在肝功能不良时，也都易引起药物在体内蓄积，血药浓度升高，持效时间延长，从而引起不良反应，应用时需特别慎重。
② 妊娠或哺乳妇女。妊娠期选用抗生素，必须考虑母体和胎儿两方面的影响。妊娠后期使用红霉素酯化物和四环素应非常慎重，前者易发生胆汁淤积性黄疸，后者尤其静脉注射大剂量后，可引起暴发性肝功能衰竭，病死率极高。氨基糖苷类和氯霉素等容易透过胎盘，影响胎儿，如氨基糖苷类可能引起婴儿耳聋，应尽量避免使用。四环素引起胎儿骨骼生长障碍甚至畸形，妊娠期尤其妊娠后期应禁止使用。四环素和氯霉素等在乳汁中浓度较高。乳儿从母乳中摄入的四环素可引起牙齿黄染，摄入其他广谱抗生素可引起肠道菌群失调。因此，目前主张在母亲接受抗菌药物治疗期间暂停哺乳。
③ 新生儿和婴幼儿。新生儿时期生理特点要求给药时与成人有所区别。例如新生儿体内许多酶系不足或缺乏，以致抗生素的体内代谢过程发生重大的改变。常见的例子如氯霉素需通过肝脏葡萄糖醛酸转移酶的作用与葡萄糖醛酸结合而灭活。新生儿期该酶不足，造成氯霉素游离血浓度增高，加上肾脏排泄差，使血中结合的和游离的氯霉素浓度明显升高，有可能产生循环衰竭，此即所谓灰婴综合征。又例如新生儿肾功能发育不全。新生儿肾小球滤过率低，药物排出少，血药浓度高和半衰期延长，容易招致药物蓄积中毒。新生儿应用过量的链霉素或卡那霉素可导致永久性耳聋；四环素可致患儿牙齿黄染、牙釉质和骨骼发育不良，因此，中国规定学龄前儿童、孕妇和哺乳妇女不用四环素。学龄前儿童使用氯霉素引起再生障碍性贫血发生率高于成人。
预防应用 抗生素的预防应用不是积极的预防措施。在内科范围中，抗生素大多用以预防昏迷、休克、心力衰竭等患者的肺部并发症；在外科领域内，抗生素普遍用于预防术后感染，这样不仅不能获得预期效果，反易招致耐药菌的继发感染，并可增加毒副作用。因此，预防用药应严格控制适应症。主要适应症为：风湿热患者采用青霉素G以消灭咽喉部溶血性链球菌;风湿性或先天性心脏病患者手术时应用，以防止亚急性细菌心内膜炎的发生；感染病灶切除时使用抗生素防止感染扩散；战伤或外伤后应用青霉素 G或四环素可以防止气性坏疽的发生；结肠手术前口服氨基糖苷类或难吸收的磺胺作为肠道准备；严重烧伤后及流脑流行时可用抗生素或磺胺预防感染等。
耐药性问题 细菌耐药性主要来源于三个方面：天然耐药、获得性耐药和耐药性的转移。天然耐药指自然界中细菌某些种、属、株或一个株内的个别细菌对某些抗生素天然不敏感，例如绿脓杆菌对多种抗生素有天然耐药性；金黄色葡萄球菌中本来只有极少数菌株可产生青霉素酶，对青霉素G具有天然耐药性，在临床上广泛使用青霉素G后，敏感菌株被清除，耐药菌株得以保存并大量繁殖，所以医院里耐药金葡菌非常普遍。这种现象称为“治疗选择”。获得性耐药指敏感菌与药物接触后产生耐药的变异菌株。耐药性的转移指耐药菌将耐药性直接转移给敏感菌。
耐药性形成的机制有三点：产生灭活酶、改变细菌浆膜通透性和改变细菌体内靶位结构。灭活酶有两种，①水解酶，如β-内酰胺酶可水解青霉素或头孢菌素；②钝化酶，又称合成酶，可催化某些基团结合到抗生素的OH基或NH2基上，使抗生素失活。多数对氨基糖苷类抗生素耐药的革兰氏阴性杆菌能产生这种酶。改变细菌胞浆膜通透性可使抗生素不易进入菌体。改变细菌体内靶位结构可使抗生素不易与之结合而发生抗菌作用。
参考书目
陈新谦、金有豫：《新编药物学》，第12版，人民卫生出版社，北京，1990。