四环素类抗生素(卷名：现代医学)
tetracyclines
具有抑菌作用并在极高浓度时有杀菌作用的广谱抗生素。主要包括金霉素、土霉素、四环素、强力霉素及二甲胺四环素等。1948年M.D.本杰明和M.达格尔自金黄色链丝菌中首先分离出金霉素。1950年和1953年分别获得土霉素和四环素。1965年以后进入半合成四环素时代，通过对侧链结构的改造获得口服吸收好、半衰期长（长效）、抗菌作用强(高效)和可注射的四环素衍生物，如强力霉素及二甲胺四环素等。
60～70年代，四环素在中国被广泛用于临床各种感染性疾病的治疗，导致对四环素耐药的细菌迅速增长，以致大多数细菌感染不能被控制。四环素可以抑制肠道细菌繁殖，促进牲畜生长，60年代前后被作为牲畜饲料添加剂在中国和其他国家广泛应用，结果在人畜中耐四环素沙门氏菌大量增加，引起世界卫生组织的高度重视，并建议停止用四环素添加剂。70年代初在陆续停用四环素喂养牲畜后，耐药沙门氏菌逐渐减少。由于四环素具有荧光作用，故也被用于肿瘤的早期诊断（“四环素荧光法”）。
此类抗生素不良反应较多，耐药菌增多，新的高效半合成β-内酰胺类抗生素和其他抗生素大量问世后，其应用受到限制。1982年 9月中国卫生部通知淘汰四环素肌注针剂及小儿制剂、土霉素和金霉素。
化学结构和理化性质 此类抗生素的基本结构相同，均有四菲烷结构母核。其基本结构式如图。
改造侧链基团可形成不同品种。C2位基团改变可显著提高其在水中的溶解度和血清浓度；C6位基团改变所获之衍生物具有高效，如强力霉素；通过对C7及C9位的改造不但获得高效抗生素，而且对耐四环素菌株有效，如二甲胺四环素。C7位的改造较C9位更重要。
四环素为酸碱两性的黄色晶状粉末，较易溶于水，干燥状态时极稳定，在室温条件下可保存两年以上。常用的盐酸盐水溶液对热不稳定，在中性及碱性环境中抗菌作用下降。遇光变暗形成毒性较大的差向四环素，故临床宜应用新鲜配制溶液。此类抗生素和2价及3价阳离子钙、镁、铁及铝等形成不溶性络合物 .
体内过程 此类抗生素口服后约30～70％被吸收。吸收过程主要在胃及小肠，空腹吸收好。饱餐后吸收减少，乳制品和含Ca2+、Mg2+、Fe3+、Al3+的药物及制酸剂均使此类抗生素的吸收明显减少，故不宜同时服用。若需合用，应间隔3小时以上。口服1g四环素盐酸盐，4小时血中药物浓度达峰值 6mg/L左右。药物的吸收不随药量的增加而持续增长，多余部分均随粪便排出。血药浓度衰减一半(t1/2)需6～10小时。肾功能损伤时，t1/2)可延至30～128小时。强力霉素口服吸收较完全，达90％以上。四环素类药物经肝浓缩，其在胆汁内浓度是血浓度的5～10倍。随胆汁进入大肠的药物大部分被再吸收，形成肠肝循环。
此类药物主要经肾小球滤过排泄，肾功能损伤时应慎用。口服后24小时内自尿中排出给药量的20～70％，尿中浓度可达80～150mg/L，为治疗泌尿系感染创造了条件。强力霉素极少经肾脏排泄，主要经粪便排出。肾功能损伤患者应用一般剂量的强力霉素或二甲胺四环素时血浆半衰期不会延长。
药物吸收后广泛分布各组织及体液中，在炎症组织中的浓度高于正常组织。药物选择性地沉积在骨骺端及牙组织中与磷酸钙形成稳定的螯合物，影响发育，造成牙齿着色。此类药物不易透过血脑屏障，脑脊液中药物浓度低，仅为血浓度的10～20％，不宜用于中枢神经系统感染的治疗。四环素易在肿瘤组织中积集，在紫外线下出现黄色荧光，这一特点被用于各种恶性肿瘤的早期诊断，准确率较高。
抗菌作用及耐药性 此类药物进入细菌体内除借助被动扩散外，还有赖于主动转运过程。药物与细菌胞浆膜上运转系统的Mg2+螯合，形成阻止药物流出的通透屏障，使药物不能外流。敏感菌将药物浓缩使细胞内药物浓度明显高于细胞外。药物与细菌核糖体的 30S亚基于特定部位形成可逆结合，阻止氨酰-tRNA与mRNA核糖体复合物受体部位的结合，结果造成新的氨基酸不能再加入正在延伸的肽链，影响细菌蛋白质的合成。因为与30S亚基形成的是可逆结合，故只呈现抑菌作用。由于此类药物对哺乳动物细胞丧失主动转运过程，不能在细胞内蓄积，因此它对人体的影响明显减小。但高浓度四环素也能抑制哺乳动物细胞的蛋白合成，加重原有的肾功能损伤。
此类抗生素的抗菌谱很广。对革兰氏阳性及阴性细菌，包括部分厌氧菌，如肺炎链球菌、乙型溶血性链球菌、草绿色链球菌、葡萄球菌属、脑膜炎双球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴蒂氏杆菌及布鲁斯氏杆菌等均有抗菌作用。另外对肺炎菌质原体、衣原体、立克次氏体、螺旋体及放线菌也有一定抑制作用。还能间接抑制阿米巴原虫。在老的四环素类药物中，抗菌作用以金霉素最强，四环素次之，土霉素最弱。所有半合成四环素类的抗菌作用均超过以上三种。其中二甲胺四环素最强，其次为强力霉素及甲烯四环素。
由于滥用四环素，耐药菌迅速增加，在中国尤为严重，耐药菌的比例高于其他国家。据中国一些研究单位对四环素耐药菌流行学调查结果证实，有80～90％原四环素敏感菌变成耐药菌。而且在天然四环素（金霉素、四环素、土霉素及去甲基金霉素等）中存在交叉耐药现象，这给临床治疗带来困难。细菌耐药性的发生与细菌细胞膜对四环素的通透性降低，造成药物不能进入细胞内及与细菌胞浆膜不能形成阻止药物外流的通透屏障有关。其结果是进入菌体内的少量药物又不断流出，使之菌体内药物浓度达不到抑菌的浓度。研究结果证实半合成四环素的耐药菌少于天然四环素类耐药菌。
不良反应 包括以下几个方面：①胃肠道反应是常见的不良反应之一，约占10％的病例。表现恶心、呕吐、胃区不适、腹胀、腹泻，重者出现食管溃疡。反应多与药物直接刺激有关。②四环素促使核黄素自肾脏排泄增多，造成维生素B2缺乏，导致口、咽溃疡，黑毛苔，肛门周围疼痛及腹泻等。③引起肝肾功能损害，轻者出现肝功能异常，长期或大量应用导致肝细胞脂肪浸润变性。而在妊娠、休克及败血症病例可发生致死性肝毒性反应。曾多次报道孕妇应用 2～4g/d四环素治疗肾盂肾炎后发生急性脂肪肝，甚至死亡。四环素的抗合成作用导致肾功能衰竭加重，血尿素氮和肌酐增高。④应用过期失效四环素可出现类范可尼氏综合征，临床出现恶心、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾及酸中毒等。⑤去甲基金霉素能诱导肾性尿崩症及肾功能衰竭。尿崩症的发生与用药剂量有密切关系。肾功能正常者每日用 0.6～1.2g时出现可逆性肾性尿崩症，而持续每日用1.2g导致尿崩症发生。⑥可引起二重感染。四环素的广谱抗菌作用使体内敏感菌被消灭，耐药菌得以繁殖，体内菌群平衡遭到破坏，出现二重感染。在部分病例由于难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，其毒素作用导致伪膜性肠炎发生，临床出现频繁腹泻，大便呈黄绿色稀汤样，杂以蛋花样或片状肠粘膜组织，有时可见到几十厘米长的整段肠粘膜脱落。一旦出现伪膜性肠炎应立即停药，给予万古霉素或甲硝唑（灭滴灵）口服，健康人大肠杆菌混悬液灌肠，控制厌氧菌的繁殖，并根据药敏结果选用有效抗生素控制原有的感染。⑦此类抗生素可与磷酸钙形成络合物。胎儿及儿童的骨骺端及牙齿选择性地摄取这类抗生素，使骨生长延缓和牙釉质发育不全伴凹突不平、牙尖下凹畸型及出现黄色或棕黄色素沉着，并易发生龋齿。牙齿着色与用药时牙齿钙化阶段、用药剂量及时间有关。四环素着色牙在中国青少年中发生率较高，尚无很好的根治办法。为避免此不良反应，在妊娠中期以后及8岁以下儿童禁用此类药物。为保护前恒牙，至少在 2岁以内不用。为保护第3磨牙不受损害，12岁以内不用。⑧四环素可引起过敏反应，如药疹、药物热、哮喘、血管性水肿、过敏性休克、光敏性皮炎（去甲基金霉素多见）及诱发红斑狼疮等。⑨动物试验已经证明四环素有致畸作用，故在临床应用此类药物时应引起足够的重视。
药物相互作用 除钙、镁、铁、铝等2价和3价阳离子外，铋剂也影响四环素的吸收；碳酸氢钠使胃液的pH值升高，导致此类药物的溶解度下降，吸收减少；四环素与青霉素合用时，使青霉素的作用减弱。青霉素主要作用于细菌繁殖的增殖期，对稳定期作用不大。四环素主要是抑制核糖体蛋白质合成，作用于细菌繁殖的迟缓期，使细菌繁殖受抑制，致青霉素作用减弱，故一般情况下不能合用。若必须同时应用，宜先用青霉素，2～3 小时后再用四环素；四环素抑制肠道细菌繁殖，使肠道细菌合成维生素K减少，继而凝血酶元形成减少。故与抗凝剂合用时，使抗凝作用增强，出现血尿、便血及皮下出血等出血倾向；灭吐灵增强肠蠕动，使四环素的吸收增加。
临床应用 由于四环素耐药菌增多，血药浓度较低，且毒、副反应较多，故临床应用受到限制，但它的广谱抗菌作用使它在临床抗感染治疗中仍占有一定地位。作为首选药用于菌质体肺炎、衣原体感染(鹦鹉热、沙眼)、布鲁斯氏菌病(重症与链霉素合用)、立克次氏体病（斑疹伤寒、Q 热、立克次氏体水痘等。重症宜选氯霉素）、花柳性淋巴肉芽肿及军团菌肺炎等的治疗。对敏感的肺炎链球菌及流感杆菌引起的上呼吸道感染和不太耐药的大肠杆菌及变形杆菌引起的泌尿系感染（尿中药物浓度较高）尚有一定疗效。重症感染包括心内膜炎、金黄色葡萄球菌感染、革兰氏阴性杆菌败血症、脑膜炎等不宜盲目选择此类抗生素，应根据药敏情况决定治疗方案。
临床常用制剂依其半衰期长短分为短效、中效及长效三类，因此每日用药次数不同。常用的四环素和土霉素均为短效类，用药途径为口服、肌注和静脉滴注。土霉素除去阿米巴囊包幼虫及滋养体的作用均较砷剂和氯喹好，是治疗阿米巴感染的较好药物；甲烯土霉素和去甲基金霉素(口服)均属中效类。去甲基金霉素发生“光敏”反应率较高。甲烯土霉素(口服)系人工半合成，对耐四环素细菌有效。但由于蛋白结合率高（80％左右），血游离药浓度低，尿浓度也低，故治疗泌尿系感染效果不理想；强力霉素和二甲胺四环素是较理想的长效四环素。强力霉素吸收好，抗菌作用相当四环素的10倍，对耐药菌有效。用药途径为口服或静脉滴注，因主要经肠道排泄，不加重肾脏负担，是较安全的抗生素。二甲胺四环素口服吸收好、血浓度高，有较强的杀菌作用，特别是对耐药菌，包括耐甲氧苯青霉素及耐强力霉素菌有效。但其蛋白结合率高，易受Ca2+及其他重金属之影响使吸收减少。
氢吡四环素及其硝酸盐溶解度大，组织刺激较小，可用于肌肉注射和静脉给药。
参考书目
戴自英主编：《临床抗菌药物学》，人民卫生出版社，北京，1985。