| 词条 | 再生障碍性贫血 |
| 释义 | zaisheng zhang‘aixing pinxue 再生障碍性贫血(卷名：现代医学) aplastic anemia 由多种病因引起的骨髓造血功能低下或衰竭，不能生成足量的成熟血细胞释放到血流中以致发生全血细胞减少的一组综合征，简称再障。骨髓中造血组织(红髓)总量明显减少，脂肪组织（黄髓）增加。常见的临床表现有因贫血引起的苍白、头晕、乏力、心慌、气短；因血小板减少引起的皮肤粘膜出血倾向；白细胞减少特别是中性粒细胞减少时容易并发各种感染。本病并不少见，多数原因不明，部分则由于接触化学或物理等有害因素造成骨髓抑制所致。目前尚无特效疗法，患者或短期内死于出血、感染等严重合并症，或长期迁延不愈。 再障的发病率或死亡率尚缺乏全面的统计数字。根据某些国家和地区的资料，每10万人口的发病率在以色列(1961～1965)为0.8，瑞典(1964～1968)为1.3，日本(1971～1974)为3.1～4.8，中国黑龙江和河南省的局部地区为2.1及1.87。每10万人口的死亡率，在美国和加拿大(1949～1961)为0.25～ 0.5。中国和日本的发病率高于欧美。在患者的年龄及性别上也有不同，中国男女之比为1.35～2.7:1，40岁以下青壮年占78％左右;在欧美男女之比约为1:1，60岁以上老年人约占1/3，并以重症再障多见，说明再障的发病情况有地区差别。 病因和发病机理 再障的确切病因尚未查明。一般无明显诱因的称为原发性再障；在发病前曾接触过可能抑制骨髓的药物、化学物质、物理或生物因素的称为继发性再障。原发性再障和继发性再障缺乏明确的区分标准，继发性再障约占53.1～75.4％。药物在继发性再障的发病中起重要作用，文献报告可能引起再障的药物已有数十种，药物的化学结构中含有苯环或硝基苯环的易引起骨髓抑制。据调查日本和欧美的再障患者发病前半年内服用过药物的各占43％及50％。用较严格的研究方法证实，药物中氯霉素是引起再障的最危险因素，其次是保泰松，其他药物有解热止痛药（如安乃近、扑热息痛、消炎痛等）、磺胺药、抗癫痫药、抗疟药以及某些抗生素。氯霉素通过两种不同机制抑制骨髓，一是药物的直接毒性作用，即用药达到一定剂量后，每人都会产生骨髓抑制，发生轻度贫血，网织红细胞减低，幼稚红细胞出现空泡变性，及时停药常可恢复，氯霉素抑制线粒体酶活力，抑制蛋白质和DNA合成，骨髓细胞体外培养时加入氯霉素可抑制细胞生长。另一种则与个体敏感性有关，与药物剂量关系不大，小剂量即可发生再障，可在用药时或用药后 2周～5个月内发病（多数6～10周），这类再障预后差，死亡率较高。药物所致的再障，多数与个体敏感性有关，但具体发病机理不明。物理因素包括各种电离辐射如X射线等，射线可以损伤骨髓造血干细胞和骨髓微环境而造成再障。再障还可继发于某些生物因素如肝炎后再障、妊娠后再障，但机理不明。除氯霉素、射线等引起的再障外多数病例的发病机理不明，1970年代以来由于造血祖细胞体外培养技术和单克隆抗体检测技术的应用，这方面的研究逐步深入。 造血干细胞与再障 血细胞来源于骨髓造血干细胞(CFU-S) ，干细胞具有自我更新能力，一生中保持恒定数量;并具有多向分化潜能，在相应调节因子作用下可分化为多向祖细胞(CFU-mix)，粒、巨噬系祖细胞(CFU-GM)，红系祖细胞(BFU-E、CFU-E)，淋巴系祖细胞(CFU-L)及巨核系祖细胞(CFU-M)等。祖细胞在相应的刺激因子作用下进一步增殖、分化、成熟为各种血细胞。因此正常的造血干细胞是维持正常血细胞所必需的。再障患者体内多种祖细胞都是减低的，如CFU-mix为正常的1.7％，CFU-GM为正常的1～10％，BFU-E、CFU-E为正常的10％。从祖细胞减少推测再障的造血干细胞有质和（或）量的缺陷。再障病人经骨髓移植成功后获得缓解这一事实支持造血干细胞缺陷是再障病因之一。 造血微环境与再障 造血微环境指造血器官中造血细胞赖以生长发育的内环境，骨髓的结构由基质细胞(包括纤维母细胞，脂肪细胞、巨噬细胞，血窦内皮细胞和外膜网状细胞)组成，是造血微环境的核心。外膜网状细胞的突起和网状纤维连结成海绵样网架，为造血细胞提供了物理支撑。网孔中是各种不同发育阶段的造血细胞，基质细胞分泌近距离作用的体液因子，调控造血干细胞的复制和分化。在骨髓片中常可见到幼稚红细胞围绕巨噬细胞，幼稚粒细胞围绕脂肪样的外膜网状细胞，说明基质细胞与干细胞的定向分化有关。基质细胞还可分泌多种远距离作用的体液因子，调节造血干细胞或祖细胞的增殖。造血微环境损伤可影响造血干细胞的复制、分化、增殖过程，使造血功能低下。基质细胞在体外培养时可形成粘附层，在粘附层上植入新鲜骨髓细胞，可支持造血长达6个月以上，在培养液中可不断收集到各类造血祖细胞和成熟的血细胞，有缺陷的基质细胞所形成的粘附层则不能支持造血。少数再障患者在体外测定粒、巨噬系祖细胞(CFU-GM)时，并不减低，可能与微环境缺陷有关，也是再障病因之一。 再障的免疫调节异常 部分再障患者的骨髓细胞作体外培养时，若先将其中的T细胞除去，可以提高集落产率，说明祖细胞并不缺乏，可能存在某种抑制因素。再障患者的周围血中T抑制细胞(Ts)增高，T辅助细胞(TH)和Ts细胞的比值降低。正常人的TH/Ts值为1.7～2.2，再障患者为1.3～1.6，差异极为显著，约有33～75％患者的TH/Ts值倒置（最低仅0.18），说明再障患者血液中Ts细胞增加，在Ts细胞中激活的Ts细胞明显增加，约占6.8％，为正常人(1.7％)的4倍，说明再障中主要是激活的Ts细胞增高。体外培养时激活的Ts细胞可产生γ- 干扰素， 而γ－干扰素可以抑制粒系和红系祖细胞生长。再障缓解时 TH/Ts比值上升。1970年代开始用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)治疗再障，获得一定疗效，这从治疗的角度支持 T细胞在再障的发病中起一定的作用。Ts细胞增加的原因未明，但它在疾病的发展和延续中无疑起了一定作用。 临床表现 原发性再障和继发性再障的临床表现是相同的。 症状体征 多数再障的发病较慢，起病隐袭，少数呈急性发病。根据贫血、白细胞和血小板减少的程度和发生的速度不同，症状的轻重也不同。贫血时有苍白、疲乏、无力、倦怠、心慌、气短等症状；血小板减少可引起皮肤粘膜出血，如皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血，女性月经过多，胃肠道出血，严重的可因脑出血而导致死亡。中性粒细胞减少时易引起各种感染，如肺炎、咽喉炎、皮肤感染甚至发生败血症而危及生命。感染的发生与中性粒细胞的绝对数有关，当中性粒细胞<500/mm3时，极易发生感染。而感染又可加重出血，加重对骨髓的抑制。肝、脾、淋巴结一般不肿大，贫血严重时可有轻度肝大，无骨压痛。 实验室检查 典型的血象表现为全血细胞减少，为正细胞(或稍偏大)正色素性贫血，成熟红细胞有轻、中度大小不匀；白细胞总数低，分类计数时中性粒细胞比例减低，淋巴细胞比例相对增高，无幼稚的粒、红系细胞；血小板数减低，网织红细胞低，三系细胞减少的程度可以不相平行。血红蛋白电泳时HbF升高，中性粒细胞碱性磷酸酶常增高，因血小板减少可有出血时间延长，血块收缩不良，束臂试验阳性，凝血时间正常，血沉增快，约有半数病人血浆球蛋白降低。 骨髓检查增生减低，造血细胞减少，脂肪细胞增加，在脂肪髓中可见到局灶性的增生骨髓，骨髓血窦扩张出血。涂片中粒、红、巨核系细胞均减少，淋巴细胞相对增多，常见到网状细胞、浆细胞等非造血细胞。由于周身骨髓的低下程度是不同步的，不同部位的穿刺结果可不同，但即使增生正常。巨核细胞也是减少的。骨髓穿刺有时抽不出或呈血样骨髓，则应作骨髓活检。骨髓穿刺和活检都是检查造血状况的重要方法，但还不能反映总体造血情况，有些再障诊断上还有困难。利用放射性核素(59Fe、99mTc、111In)作骨髓扫描，可以反映总体骨髓造血情况。正常人的颅骨、脊柱、胸骨、锁骨、肩胛骨、骨盆以及肱、股骨的上 1/4显示造血。而再障病人可有正常部位摄取明显减低或摄取减低，但有灶性摄取区;中枢部分摄取正常而外周摄取减低；或正常部位摄取减低但非造血部位出现代偿造血区等多种表现，对再障诊断有帮助。有些骨髓穿刺正常的患者，骨髓细胞在体外作CFU-GM培养时，集落生成仍明显减少，这也有助于诊断。 诊断和鉴别诊断 根据典型的血象，骨髓增生低下，必要时辅以放射性核素骨髓扫描和骨髓细胞GFU-GM测定，不难作出诊断。再障应与其他可引起全血细胞减少的疾病相鉴别，如巨幼细胞性贫血、夜间阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓异常增生综合征、脾功能亢进以及骨髓浸润性病变如骨髓瘤、转移癌、白血病、淋巴瘤等，但经详细的临床和实验室检查不难鉴别。 分型和预后 目前尚不能根据不同病因和发病机理对再障作分型。为了便于临床观察病情、选择治疗、对比疗效和进一步探讨发病机理，根据再障的临床、血象和骨髓检查作以下分型。 1976年B.M.卡米塔提出严重型再障的诊断标准为：粒细胞<500/mm3，血小板<2万/mm3，网织红细胞<1％（经比积纠正）。骨髓有核细胞重度减少(少于正常的25％)，若中度减少(为正常的25～50％)，则非造血细胞应>70％。这一标准已为多数学者采用。 1962年中国医学科学院血液学研究所提出，将再障分为急性型和慢性型，其分型标准如下： 急性型 临床发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染及内脏出血。外周血红蛋白下降速度快，网织红细胞 <1％或 <1.5万/mm3， 白细胞明显减少， 中性粒细胞<500/mm3，血小板 <1～2万/mm3。骨髓多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多，若增生活跃须有淋巴细胞增多，骨髓小粒脂肪细胞增多。 慢性型 临床发病慢，贫血、出血、感染较轻。外周血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值较急性型为高。骨髓至少一个部位增生不良，若增生良好，红系中常有晚幼红比例增多，巨核细胞减少。骨髓小粒脂肪细胞增加。 急性型病情重，治疗不易收效，生存期短，一年生存期仅9.6±2.9％；慢性型治疗后一部分缓解，一部分迁延不愈，少数进入恶化期，一年生存率达91.5±1.7％，10年以上的长期生存率在60％以上。 预防 不少病例是由药物、化学物质等因素而致病，因此要避免滥用药物，严格掌握适应症，对有过敏体质的患者，尤应谨慎。用药过程中注意与骨髓抑制有关症状和体征的出现，定期检查血象，以早期发现毒性作用及时调整药物。接触放射线、苯、砷等有害物质的工作人员，应有定期体格检查。 治疗 首先应仔细寻找去除可能与发病有关的有害因素。再障治疗后显效很慢，常须几月甚至几年，因此坚持长期治疗，使骨髓有机会逐渐恢复功能是至关重要的。治疗分支持治疗和恢复骨髓功能二方面。支持治疗包括防治感染、出血和输血。注意无菌操作，避免交叉感染，一旦发生感染时尽快明确病因、病原菌，早期应用足量抗生素；有急性严重出血时应输注新鲜血或血小板，可应用肾上腺皮质激素以改善毛细血管功能；女性患者月经期的子宫大出血常造成严重后果，可以在排卵期开始应用丙酸睾酮50～100mg/d肌注，连用7～10天，常可控制月经过多。血红蛋白过低的患者可输以全血或红细胞，使血红蛋白维持到一定水平，能维持相对正常的生活。在恢复骨髓功能方面，当前认为雄激素、抗胸腺细胞或抗淋巴细胞球蛋白(ATG·ALG)和骨髓移植对再障有肯定疗效。 雄激素治疗 雄激素在体内经还原作用后，形成5-α-雄激素异构体，可以提高促红细胞生成素的生成和释放，5-β-异构体能刺激休止期造血干细胞进入增殖周期并对促红细胞生成素发生反应而促进造血。雄激素治疗慢性或轻型再障疗效较好，常用的药物有丙酸睾酮、苯丙酸诺尤、羟甲雄酮、康力龙、去氢甲睾酮等。雄激素治疗要求剂量大，疗程长。用药后多数在 3个月后显效，平均6～8个月缓解，故用药至少6个月以上。有效者先有网织红细胞上升，随之红细胞、血红蛋白上升，约半数病人白细胞上升。大部分病例在血红蛋白、白细胞恢复正常时，血小板仍低于正常。慢性再障的治疗有效率在34.9～81.0％，部分病人在停药后2～4个月时复发，可再次用药或用较小剂量维持。雄激素可引起肝细胞毒性反应，出现黄疸、谷丙转氨酶升高，应注意观察调整药量，极少数报道可发生肝的多发性血肿，肝良性肿瘤。其他反应有须毛增多、音哑、皮肤痤疮等男性化倾向，还可因钠潴留引起浮肿，上述副反应在停药后可消失。 免疫抑制剂治疗 主要药物为抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴球球蛋白(ALG)，系用人淋巴细胞或胸腺细胞免疫兔、马、猪等动物后获得抗血清制备而成。可以单用ATG、ALG或与雄激素、骨髓输注、肾上腺皮质激素等并用。有效病例一般在治疗后1～3月血象好转，治疗重型再障平均有效率为40～50％，治愈缓解率25～40％。ATG 、ALG合并骨髓输注的疗效较好。ATG治疗期间应加强支持疗法，无菌措施。 ATG的作用机理尚待深入研究，ATG可能通过杀伤T抑制细胞而解除其对骨髓的抑制，但也有实验证明 ATG可刺激再障患者外周血中单个核细胞的增殖，增加白细胞介素2(IL2)生成，促进细胞分泌生长因子，因而ATG可能还具有免疫刺激或免疫调节作用。 骨髓移植 骨髓移植可为再障提供正常的造血干细胞和（或）造血微环境细胞，使骨髓重建，治疗成功的病例，其造血功能恢复快而完全。HLA相合的同种骨髓移植的植入率约为66％，长期存活率在40～50％，但骨髓移植适用于年龄<40岁，输血次数较少的重症患者，因年龄越大，移植物抗宿主病的发生率越高，输血次数多，移植物被排斥的发生率高，故应在诊断后早期移植。骨髓移植要求有组织相容性抗原(HLA)相合的供髓者，需要有层流病房，移植前要用适量的免疫抑制治疗，移植后要及时防治移植物排斥或移植物抗寄主病，对支持疗法要求高，费用昂贵，适宜在有相应条件的中心进行。 再障的其他疗法很多如胎儿肝细胞悬液输注，胎儿期肝脏是主要造血器官，4～5个月胎儿肝脏具有丰富的造血干细胞、造血刺激因子和调节因子，用3～6个月引产胎儿的肝脏制备成单细胞悬液后静脉输注治疗再障有一定疗效，总有效率40～70％。改善骨髓微环境的药物有莨菪类药物、硝酸士的宁、一叶萩碱等，用中医中药对急性再障采用滋阴凉血、清热解毒、补养气血法治疗；对慢性再障可根据中医辨证予以补气血、养心脾、滋阴补血、补肾助阳、活血化瘀等治疗，也收到良好效果。对有红细胞破坏增加的再障可考虑脾切除。1988年开始，重组的人粒巨噬系集落刺激因子 (rh GM-CSF)已用于临床治疗再障，初步结果提示可使粒细胞、单核细胞升高，但疗效不持久，且不能使骨髓粒巨噬系祖细胞增加，正在继续进行临床试验，以肯定其疗效。 对急性或重型再障患者，年龄轻有合适的供髓者可采用骨髓移植，年龄大或无合适供髓者可采用ATG或ALG为主的治疗；对慢性再障可采用以雄激素为主的治疗辅以其他疗法。因再障发病机理尚未完全阐明，各种疗法难有明确的针对性，鉴于再障发病机理可能涉及多个环节，目前多采用多种疗法或多种药物联合或交替应用，这样虽不利于各种治疗方法的比较，但有利于病情恢复。但明确病因和发病机理仍是提高再障疗效的关键。 参考书目 J.B.Wyngaarden & L.H.Smith，Cecil Textbook of Medicine， 18th ed.， W. B. Saunders Company，Philadelphia，1988. |
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