细胞因子(卷名：现代医学)
cytokines
机体各种细胞产生的小分子多肽类物质，具有调节正常生理功能、维持自身稳定的作用。它们与内分泌系统产生的激素不同，一般只在短距离内发挥效应。从广义来说，全身各系统细胞产生的多肽类分子都可称之为细胞因子，但目前一般多把免疫细胞和相关细胞（如成纤维细胞、内皮细胞）产生的和（或）作用于免疫细胞的多肽类生物调节因子称为细胞因子。产生因子的细胞称为因子产生细胞。接受因子作用而出现特性或功能改变的细胞称为因子靶细胞。它们包括淋巴因子、单核细胞因子、白细胞介素、集落刺激因子、干扰素、肿瘤坏死因子等，在免疫系统中起着非常重要的调控作用，在异常条件下也会导致病理反应。整个免疫系统就像是一个组织严密的社会，其中的免疫细胞是社会的基本成员，细胞之间以复杂的“分子语言”进行信息交流和相互作用。这种分子语言的基本词汇就包括各种各样的细胞因子、抗原、抗体、补体等。分子语言的误读将导致免疫系统的紊乱。
最早发现的细胞因子是干扰素。在1957年，科学家发现感染病毒的细胞可释放出一种因子，能保护其他细胞免受多种病毒的感染，这种因子就命名为干扰素。到了60年代和70年代，一大批影响免疫细胞分化、增殖和行使功能的细胞因子相继发现，但由于它们的含量极微，因此除个别因子初步纯化成功外，绝大部分细胞因子的结构和功能都未获得明确的阐明。进入80年代以来，随着分子生物学技术和分子免疫学技术的不断发展，细胞因子的研究进入到新的阶段。科学家们从细胞因子的基因入手，将几十种细胞因子的cDNA分离纯化（即cDNA的克隆化），由此获知细胞因子的基因结构、核苷酸顺序和氨基酸顺序，并通过基因工程技术，在大肠杆菌、酵母菌和哺乳动物细胞中生产出大批量纯净的重组细胞因子（基因工程产品多冠以重组二字），这样不仅促进了细胞因子结构与功能的研究，也促进了细胞因子作为药物治疗疾病的应用研究，通过细胞因子改善机体的免疫功能，为一些疑难病症的治疗带来了新的希望。
细胞因子的命名 有以下几种：
①白细胞介素 (IL)。1979年在第二届淋巴因子国际会议上，将已弄清分子结构的细胞因子统一命名为白细胞介素(IL)，但有一些白细胞因子，虽然其分子和基因结构已弄清但并非是在白细胞间发挥作用，不宜并入白细胞介素之列，故仍沿用习惯名称。以下所述各类因子互有重叠。并以阿拉伯数字排列。白细胞产生的用以实现细胞间功能调节的因子。迄今已命名到 IL-10。随着对IL研究的深入，已发现IL不仅介导白细胞间相互作用，还参与其他细胞如造血细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞等的相互作用。因而IL的命名并不能完全反映这一类细胞因子的作用范围。
②集落刺激因子 (CSF)。在进行造血细胞的体外研究中，发现一些细胞因子可刺激不同的造血细胞在半固体培养基中形成细胞集落，这类因子被命名为集落刺激因子。根据它们的作用范围，分别命名为粒细胞CSF（G-CSF）、单核巨噬细胞CSF(M-CSF，又称CSF-1)、粒细胞单核巨噬细胞CSF(GM-CSF)和多集落刺激因子(Multi-CSF，又称IL-3)。CSF对不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞起促增殖分化的作用，是血细胞发生必不可少的刺激因子。除此之外，CSF也可分别作用于成熟的单核巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞、内皮细胞等，发挥多相性效应。
③肿瘤坏死因子(TNF) 。一类能直接造成肿瘤死亡的因子，根据其来源和结构分为两种，即 TNF-α和TNF-β，前者由单核巨噬细胞产生，后者由活化的T淋巴细胞产生，又名淋巴毒素。 TNF除具有杀肿瘤效应外，还引起发热和炎症反应，大剂量 TNF-α可引起恶液质，因而又称恶液质素。
④干扰素 (IFN)。因干扰病毒的复制和感染而得名。根据其来源和结构，可将干扰素分为 IFN-α、IFN-β、IFN-γ分别由白细胞、成纤维细胞和活化的 T淋巴细胞产生。其中 IFN-α有10余种不同的分子结构（即不同的干扰素亚型），但它们的生物学活性基本相同。IFN-β和IFN-γ未发现亚型的存在。 IFN除具有抗病毒活性外，还有抗肿瘤、免疫调节、控制细胞生长分化、引起发热等作用。
⑤淋巴因子。由活化的淋巴细胞产生的细胞因子统称为淋巴因子，如IL-2、-3、-4、-5、-6、-9、 -10，GM-CSF，TNF-β，IFN-γ等均为淋巴因子。
⑥单核因子。由单核巨噬细胞产生的细胞因子统称为单核因子，如IL-1、-6、-8，INF-α、IFN-α等。
细胞因子的结构与功能特点 绝大多数细胞因子为小分子的分泌蛋白质，分子量不超过80KD，常有糖基化。多数细胞因子以单体形式存在。少数细胞因子如IL-5、M-CSF 等以双体形式存在。
多数细胞因子的基因由4～5个外显子和3～4个内含子组成，在 5' 侧区含有一段保守的顺序，有证据说明它与细胞因子基因表达的调节有关。一些细胞因子及其受体的基因是连锁的，如在人第 5对染色体长臂集中了IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、 M-CSF、C-fms（M-CSF受体）的基因等。在急性髓性白血病患者的恶性细胞中常可观察到整个第 5对染色体或其长臂丢失的现象，这表明白血病与一些细胞因子的基因异常可能有关。
细胞因子都是与细胞表面受体结合后发挥效应的。细胞因子由它的产生细胞分泌出来后，一般只作用于它周围的细胞或作用于自身的产生细胞，这就是通常所说的旁分泌或自分泌作用方式，这不同于激素的内分泌作用方式。
细胞因子的作用具有多相性、网络性特点，即每种细胞因子无一例外都是多种功能的，每种功能又可由多种细胞因子所介导，在不同因子间还有相互协调和相互制约的效应。此外，免疫细胞产生的因子可以作用于非免疫系统的细胞，而后者产生的因子又可与免疫细胞相互作用，由此构成了远比人们想象复杂得多的细胞因子调节网络，这一网络起着调节机体自身稳定，维持正常免疫功能的重要作用。
细胞因子的产生 细胞因子主要由活化的免疫细胞合成并分泌出来，这些细胞包括淋巴细胞、单核巨噬细胞、粒细胞等。许多非免疫系统的细胞如血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、某些肿瘤细胞等亦可产生细胞因子、感染、炎症、抗原、分裂素等多种外来因素均可刺激细胞因子的产生，同时细胞因子之间亦有促进或抑制分泌的作用。多种多样因素对细胞因子的调节作用构成了关系错综复杂的细胞因子网络，由此维持着机体免疫系统的动态平衡关系。细胞因子产生的失控会造成病理反应，如多发性骨髓瘤细胞的自分泌作用即为一个典型的例子。这种浆细胞肿瘤失控产生大量IL-6，IL-6再刺激它的产生细胞增殖，增殖的瘤细胞又产生大量IL-6，形成恶性循环，导致肿瘤恶性增生。一些动物实验证明，阻止细胞因子的自分泌效应有助于某些疾病的治疗。
细胞因子的基因工程 过去，细胞因子的制备方法是将免疫细胞作体外培养并加入刺激物，从培养液中提取纯化细胞因子，由于产量低、纯度差、成本高，对细胞因子的研究和应用受到限制，现在，利用基因工程技术，可将细胞因子的基因连接到适当的表达载体（如质粒），导入大肠杆菌、酵母菌或哺乳动物的细胞中，使其成为生物工厂，大批量生产宝贵的重组细胞因子，其生物活性与天然产品基本无异，可供实验室研究和临床应用，而且纯度高，成本也迅速降低。
目前国际上大部分已知的细胞因子的基因工程已告成功，十余种产品已作为商品问世，形成新兴的细胞因子基因工程产业。中国已重点投资了一些细胞因子的基因工程项目，如 IFN-α、IFN-γ、 TNF、IL-2、IL-3、IL-4、 M-CSF等，并取得初步成果。可望获得巨大的社会效益和经济效益。
细胞因子的临床应用 由于基因工程技术的进展，科学家能够获得大量、纯净的重组细胞因子，这有力地推动了它们的临床应用研究。应用于临床治疗的细胞因子制剂实际上是生物应答调节剂 (BRM)。由于细胞因子是机体自身的调节成分，它们可调动机体的免疫系统，增强其抗病能力，用细胞因子治疗有可能避免外源性药物的一些弊病，如引发抗体产生或过敏反应等。目前已有近10种重组细胞因子进行了临床试验（表2），收到初步疗效。其中 IFN和IL-2已进行了大量的临床试验，在抗肿瘤和抗感染治疗中收到较好疗效。 CSF也有良好的临床应用前景，根据迄今的实验，G-CSF和GM-CSF已用于临床Ⅱ，Ⅲ期试验，治疗了一批血液系统疾病，包括再生障碍性贫血，骨髓异常增生综合征 (MDS)，肿瘤放射疗法及化学疗法引起的血细胞减少症、骨髓自身移植、获得性免疫缺陷综合征等，初步结果令人鼓舞。在肿瘤化疗中应用G-CSF，可使嗜中性粒细胞增加1.8～12倍，全部患者都能坚持到化疗结束，而不应用 G-CSF的对照患者仅29％能耐受化疗。GM-CSF治疗再生障碍性贫血和获得性免疫缺陷综合征，血中单核细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞有明显升高。 CSF的副作用明显小于IL-2，只发现静脉炎、骨痛肌痛和关节痛。在动物试验中，发现IL-3和GM-CSF还有治疗白血病的作用，其机理可能是通过刺激白血病细胞分化为成熟细胞，或增强体内肿瘤杀伤细胞的功能。此外，干扰素亦应用于肿瘤的实验治疗，但由于它的毒性剂量与治疗剂量非常接近，副作用较大，其应用受到限制。
展望 细胞因子具有广阔的应用前景。分子生物学的研究成果为细胞因子的应用奠定了坚实的基础。在细胞因子的临床研究中，将集中探讨细胞因子的体内效应，适应症、毒性、剂量、给药途径和合理配位等问题。目前，在基因治疗中，给肿瘤病人导入细胞因子基因的临床试验已被批准进行。此外，细胞因子拮抗剂的临床使用问题亦在考虑之中。随着这些问题的解决，将能充分完善人体自身成分的功能，开创全新的免疫治疗途径。
参考书目
戴顺志：1990年美国医药生物技术开发现状， 见《国外医学情报》，11:1，1990。
S. K. Durum et al.，Cytokine Explosion of The80s Takes Shape for The 90s，I mmunology Today ，Vo1.11(4):103，1990.